*仅供医学专科东谈主士阅读参考

DESTINY-Lung05盘问收尾发布，为T-DXd利用于中国HER2突变NSCLC增多有劲循证把柄。

2024年4月5日至10日，好意思国盘问协会年会（AACR）在好意思国圣地亚哥见效举办。本次大会网罗广博肺癌规模的前沿盘问恶果，徳曲妥珠单抗（T-DXd）手脚肺癌规模首个获批的ADC药物，其盘问进展备受包涵。本次大会公布T-DXd在中国HER2突变NSCLC东谈主群中开展的DESTINY-Lung05（DL05）盘问数据，盘问收尾显现寂寞中心评审（ICR）评估的客不雅缓解率（ORR）为58.3%，12个月的PFS率为55.1%，何况安全性精好意思[1]。这一盘问收尾进一步考据了T-DXd在HER2突变NSCLC中的获益，并为其在中国东谈主群中的利用提供了新的把柄。值此机会，医学界肿瘤频谈特邀主要盘问者程颖西席长远解读该盘问收尾，以启迪临床现实。

盘问解读

■盘问配景

在中国尚未有颐养能力获批用于HER2突变晚期NSCLC患者。DESTINY-Lung 02（DL02）盘问证实T-DXd对经治HER2突变晚期NSCLC患者发达出精好意思的疗效获益及可控的安全性。但DL02盘问并未纳入中国患者。本次AACR大会上，将诠释T-DXd单药在中国HER2突变滚动性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。

■盘问想象

DESTINY-Lung05盘问是一项绽放标签、单臂的II期临床探员，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗颐养技巧或之后疾病进展的HER2突变滚动性NSCLC中国患者的疗效和安全性。盘问主要绝顶为寂寞中心评审（ICR）笃定的ORR；次要绝顶为盘问者评估（INV）的ORR，ICR和INV证实的缓解捏续时候（DoR）、疾病截至率（DCR）、无进展糊口期（PFS），以及安全性。

图1. DESTINY-Lung05盘问想象

■盘问收尾

患者基线情况

盘问共纳入72名HER2突变NSCLC患者，其中患者中位年岁为47岁；有58.3%的患者既往接管过≥2线颐养；有93.1%的患者既往接管过细胞毒性化疗，90.3%的患者既往接管过含铂化疗，68.1%的患者接管过免疫颐养，68.1%的患者接管过抗血管生成药物颐养。

图2. DL05盘问中患者的基线景色

疗效收尾

在数据截止时（2023年9月23日），盘问的中位随访时候为9.8个月，经ICR和INV笃定的ORR均为58.3%（95%CI 46.1-69.8），其中有1例患者获取齐全缓解（CR），41例患者获取部分缓解（PR）；ICR证实的DCR为91.7%（(95%CI 82.7-96.9），12个月的PFS率为55.1%；INV笃定的DCR为93.1%（(95%CI 84.5-97.7），mPFS为10.8个月。

图3. 观念病灶大小与基线比较的变化

图4. DL05盘问的PFS分析

安全性数据

≥3级的不良反映发生率为51.4%，最常见的≥3级的不良反映为中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少；其中有7例患者（9.7%）发生与药物联系的间质性肺病/非感染性肺炎，安全性可管可控。

图5. DL05盘问的安全性收尾

■盘问论断

DL05盘问显现T-DXd对中国HER2突变滚动性NSCLC患者具有精好意思疗效和可控的安全性，收尾与DL02一致，相沿T-DXd在中国HER2突变晚期NSCLC东谈主群中使用，对中国患者的颐养极具吞并真义。

群众点评

晚期NSCLC后线颐养仍存逆境，亟待探索新式颐养有推断打算

HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]，何况在亚洲东谈主群中，HER2突变发病率高于欧洲和好意思洲东谈主群（1.4%-6.7% vs 1%-3%）[3]，我国HER2突变NSCLC的发生率为4.3%[4]。HER2是肿瘤颐养的关键生物记号物，当今抗HER2靶向颐养在NSCLC中的利用探索主要纠合于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶扼制剂（TKI）类药物等，但针对HER2突变晚期经治NSCLC患者，其ORR不及30%，mPFS不及6.9个月[5]，举座糊口获益仍有待进一步擢升。既往由于空匮有用的遴选性靶向药物，HER2突变NSCLC主要参考初始基因阴性患者的颐养模式，但患者在圭臬颐养进展后，仍以化疗为主，其疗效及安全性并不睬想，亟待探索新式颐养战略。

T-DXd打破HER2突变NSCLC诊疗逆境，或为中国HER2突变NSCLC树立颐养新圭臬

频年来，新式ADC药物的问世，改写了HER2突变NSCLC的颐养形式。DL01和DL02盘问证实了T-DXd在经治HER2突变晚期NSCLC中的出色发达[6,7]。基于DL01和DL02盘问收尾，T-DXd在好意思国、欧盟和日本获批用于HER2突变晚期NSCLC≥2线颐养。本次DL05盘问标明，经ICR证实的ORR达58.3%，DCR为91.7%，12个月的PFS率为55.1%，且安全性可控[1]。盘问收尾再次考据了T-DXd在HER2突变NSCLC中的颐养获益，为其在中国东谈主群中的利用提供坚实依据。

T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的优异发达收获于革命的结构想象和独有的作用机制。T-DXd具有高活性的拓扑异构酶I扼制剂载药、通晓的肿瘤细胞内特异性裂解的四肽说合子、高达8的DAR以及强效旁不雅者效应的独有上风。从作用机制上看，与抗HER2单克隆抗体或HER2 TKI不同，T-DXd在HER2介导的内吞作用下投入具有HER2突变的肿瘤细胞里面，随后经溶酶体卵白酶的特异性识别和降解，开释出高活性载药杀伤肿瘤，何况高的DAR和旁不雅者效应有助于增强T-DXd对肿瘤细胞的杀伤作用[8,9]。不仅如斯，HER2突变可能通过酿成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强，从而有用提高ADC药物的抗肿瘤活性[10]。

T-DXd不停累积循证把柄，丰富HER2突变NSCLC颐养决策

T-DXd是HER2突变NSCLC颐养史上的重要打破，见效开启了肺癌规模抗HER2颐养的新征途。T-DXd也正在向一线进发，III期DESTINY-Lung04盘问旨在评估T-DXd vs 帕博利珠单抗+化疗一线颐养佩戴HER2突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，该盘问的中国中心正在进行中。该盘问将与DL05盘问收尾共同为T-DXd利用于中国提供重要循证相沿。不仅如斯，ADC药物调和免疫颐养也展现出纷乱远景，一项I期临床探员旨在评估T-DXd+帕博利珠单抗在HER2过抒发及HER2突变NSCLC患者队伍中的疗效和安全性，调和有推断打算的探索将为HER2过抒发NSCLC提供新的颐养想路。

总之，T-DXd草创了HER2突变NSCLC颐养的新场面，本次DL05盘问再添新证，为中国HER2突变NSCLC患者提供了圭臬颐养的机会，期待其早日在中国获批上市，进一步丰富临床颐养决策，为更多HER2突变NSCLC患者带来福音。

群众简介

程颖 西席

一级西席，博士盘问生导师，博士后责任站导师

享受国务院迥殊津贴，卫生部超过孝顺中后生群众

吉林省癌症中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

海外肺癌定约（IASLC）凄凉肿瘤专委会委员

CSCO小细胞肺癌专科委员会主任委员

CSCO临床盘问群众委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专科委员会候任主任委员

CSCO专科委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据群众委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医生协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

国度卫生、计生委常见肿瘤程序化诊疗群众构成员

吉林省医生协会肿瘤医生分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专科委员会主任委员

2023年临床医学规模“群众高被引科学家”

参考文件：

[1]A phase 1/2a, multicenter, open-label, first-in-human study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of DB-1311 (a B7-H3-targeting ADC) in patients with advanced/metastatic solid tumors. AACR Abstract CT165/16

[2]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

[4]Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019;24(11):e1070-e1081.

[5]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

[6]Li BT, Smit EF, Yasushi Goto Y, et al. Phase 2 Trial of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Updated Analyses From DESTINY-Lung01. 2022ESMO. 976P.

[7]Janne P, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. 2023 WCLC. MA13.10.

[8]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[9]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

[10]Pahuja KB, Nguyen TT, Jaiswal BS, et al. Actionable activating oncogenic ERBB2/HER2 transmembrane and juxtamembrane domain mutations. Cancer Cell 2018;34:792–806.

[11]Shun Lu et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of SHR-A1811, an antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter, open-label, phase 1/2 study.2023 AACR, Poster CT204.

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